Nature子刊！AI突破设计肽类药物，针对以前无法治疗的蛋白质，有望开发亨廷顿舞蹈症新疗法！

在药物研发领域,针对”难成药靶点”开发药物始终面临巨大挑战。

近日,麦克马斯特大学、杜克大学和康奈尔大学的研究团队在《自然·生物技术》发表开创性成果,推出名为PepMLM的人工智能工具。

这项技术突破可设计长度达50个氨基酸的多肽分子,无需依赖靶点三维结构即可精准结合与亨廷顿舞蹈症、病毒感染及白血病等疾病相关的”不可成药靶点”。

研究团队指出,这是首批能够直接基于蛋白质序列设计治疗性分子的技术之一,为攻克传统方法难以奏效的重大疾病提供了全新路径。

当前药物开发主要依赖靶点结构信息,通过小分子与特定结合位点作用实现干预。

然而对于缺乏稳定构象或表面无明确结合口袋的”不可成药靶点”,传统方法往往束手无策。

PepMLM通过创新性地设计线性肽结合剂,有望彻底改变这一局面。

该模型基于蛋白质语言模型ESM-2优化而来,通过训练约1万组肽-蛋白质序列对构建预测框架——将掩蔽肽序列连接至目标蛋白C端后生成新的结合片段。

实验验证显示,PepMLM设计的多肽能精准粘附致病蛋白并阻断其功能。

在性能对比中,PepMLM以38%的成功率超越当前顶尖模型RFdiffusion(29%)——后者依赖蛋白质数据库(PDB)结构信息训练而成。

值得注意的是,PepMLM特别适用于缺乏稳定构象的蛋白质靶点,这正是AlphaFold等结构预测工具难以覆盖的重要领域。

研究团队通过多个实验验证了PepMLM的实际效能:其设计的多肽在急性髓系白血病标志物NCAM1、多囊卵巢综合征调节因子AMHR2等靶标上展现纳摩尔级结合亲和力;融合uAb结构域后生成的嵌合蛋白可有效降解亨廷顿病相关蛋白MSH3及突变型HTT,并在多种细胞系中显著降低目标蛋白水平(图示体外降解实验结果)。

这项突破不仅拓宽了AI驱动药物发现的应用边界,更为癌症、遗传性疾病及病毒感染等领域的治疗开辟新方向。

自开放获取以来,PepMLM每月下载量稳定在600次左右,其在线平台只需输入目标蛋白序列即可快速生成多肽候选分子。

研究团队正持续推进下一代算法开发(PepTune与MOG-DFM),致力于提升治疗性多肽在体内的稳定性与递送效率,最终构建从序列到疗法的一站式人工智能平台系统。