大分子药物研发正经历人工智能技术带来的深刻变革。
就在近日,《自然》杂志刊发了瑞士洛桑联邦理工学院、美国麻省理工学院等机构的研究成果——题为《BindCraft通过单次设计实现功能性蛋白结合剂开发》的论文。
该团队开发出自动化蛋白质结合剂设计平台BindCraft,在无需高通量筛选的情况下可直接生成高亲和力的功能性蛋白质结合剂。
针对不同靶点的设计显示其平均成功率高达46.3%,产生的结合物亲和力可达纳摩尔级别且无需额外优化。
相较于传统方法0.1%的成功率(提升超400倍),这一突破显著降低了药物开发门槛。
研究人员利用BindCraft成功设计出针对PD-1、PD-L1等靶点的结合物,并验证了其调控CRISPR-Cas9活性及精准递送AAV载体的功能性。
该工具开源特性(GitHub链接已公开)使生物学家、药研人员甚至学生都能便捷开展蛋白质设计工作。
BindCraft采用端到端自动化流程:首先借助AlphaFold2 Multimer模型通过反向传播算法,在目标蛋白结合位点同步生成三维结构与氨基酸序列;
继而运用MPNN模型优化序列以提升表达性、稳定性和溶解度;
最后通过AlphaFold2单体模型筛选出高可信度候选分子。
这种从零开始的设计方式彻底摆脱了传统依赖数据库与试错实验的桎梏。
实验验证显示,在85个设计案例中所有样本均进入实验阶段并取得46.3%的成功转化率(传统方法仅0.1%)。
X射线晶体学、冷冻电镜及表面等离子共振技术进一步确认了这些蛋白质的功能活性与结构可靠性。
近期AI蛋白质设计领域捷报频传:Chai-2抗体生成模型实现零样本设计并提升百倍成功率;
Adaptyv竞赛中参赛者14%的成功率印证技术进步;
百奥几何仅用60天完成诊断酶开发并提升21倍产量;
分子之心则通过两轮迭代获得具有pH敏感性的工程抗体候选分子。
这些突破标志着生物医药研发范式的根本转变——生成式AI正将原本依赖经验试错的传统模式转化为数据驱动的设计流程。
正如诺贝尔奖得主Demis Hassabis所展望:借助人工智能的力量,人类或将迎来治愈一切疾病的黄金十年。(注:原文中涉及的具体技术细节与实验数据均完整保留)
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